2023年12月1日，四川大学华西第二医院（以下简称华西二院）生殖男科团队在期刊Asian Journal of Andrology（《亚洲男科学杂志》）首次报道了亚洲正常生育男性的精子头部尺寸参考值，这也是全球范围内首次对男性精子的形态进行大样本测量。

研究通讯作者、华西二院生殖医学科主任李福平向“医学界”介绍，不孕不育的夫妻中，50%可归因至男方因素，其中精子形态是评估男性生育能力的重要指标。但什么才是形态正常的精子，相关标准却长期处于模糊地带。

“我们所做的研究，是要把正常精子的形态进行标准化、客观化，重塑其在临床诊断中的价值。”李福平表示。2020年起，他和团队收集了来自正常生育男性的1856个正常形态精子，首次制定出14个具体的精子头部形态参数，以期进一步为全国，乃至亚洲范围内的生殖医学疾病诊断提供完整的图谱。

过于严格的“精子评价”

2023年，华西二院生殖男科/四川省人类精子库与重庆市人类精子库在全国范围内开展了精液检测室间质评项目，共有来自24个省份的117家医疗机构参与。李福平告诉“医学界”，“我们收集的数据发现，甚至有些单位高达80%至90%以上的男性被诊断为‘畸形精子症’。”

畸形精子，是指精子的头、体、尾形态变异，其中头部畸形有巨大头、无定形、双头等，根据2021年世卫组织更新的《人精液实验室检查及处理手册(第6版)》（下简称《手册》），正常精子的头部应光滑，有规则的轮廓，一般呈椭圆形，并给出了精子头部长度、宽度、长宽比的推荐范围。



精子畸形会影响生育结局是学界的长期共识。

科学家早在1986年就发现，“正常”精子形态的百分比，与受精率和妊娠率间存在强关联性。“但接近90%的畸精率，意味着不孕不育几乎都可追溯至男方因素，这明显和常理不符。”李福平说。

这不只是国内团队所面临的困惑。全球范围内，相关争议也已持续了十余年。近年甚至有学者研究指出，精子形态的正常与否，与宫内受精的成功率、活产率并无关联。比如2017年的一项研究发现，在完全没有“正常形态”精子的男性中，30%的人依然实现了自然生育。

究其原因，李福平告诉“医学界”，一方面，世卫组织对正常和异常形态精子的定义仅为描述性文字，造成了大家的理解差异，例如“大致椭圆”等模糊性描述，造成形态评估的主观性和不一致性。

另一方面，世卫组织给出的数据仅仅基于77个正常精子尺寸的测量值，同时并未标注相应受试者的健康情况以及生育能力，也影响了标准的普适性。

一系列不确定的标准，导致技术人员在评判中对精子的要求过于严格。“目前精子形态学分析，依靠的是技术人员肉眼评估。根据世卫组织的《手册》，对于界限模糊，人们会倾向将模棱两可、临界范围的精子都定义为异常，而最后选出的‘正常精子’，其实是‘完美精子’。”

但不完美并不代表“异常”，《手册》中对于男性正常形态精子的百分率参考下限设定为4%。只要一个男性的正常形态精子比例小于4%，就会被定义为畸精症。

“畸形精子多达96%，里面包含了大量的临界值的精子，但不一定就是具有病理意义的，那这个指标还有什么意义呢？”据李福平介绍，如此“严格”的标准，导致目前精子形态学评价的临床诊断价值丧失，还增加了医生对是否要进行辅助生殖治疗的决策难度。
制定亚洲人的精子尺寸标准

到底什么才是正常形态的精子？“以前我们觉得，世卫组织的《手册》是‘金标准’，是不容去质疑的。但随着临床上遇到的问题越来越多，包括世卫组织也在定期更新，我们意识到可以去做一些研究，说不定下一个版本还会纳入我们的数据。”李福平说。

2020年，华西二院生殖男科与相关企业方合作，建立了全国第一台基于人工智能的全自动精子形态分析系统。

2020年5月起，团队从四川省人类精子库中筛选出54名参与者，他们健康状况良好，且均在过去一年有自然生育史，每个人的精液样本至少随机捕获200个精子，由系统和技术人员进一步筛选出共1856个正常形态精子进行测量。

根据世卫组织的《手册》，正常精子头部的长、宽分别为3.7μm～4.7μm、2.5μm~3.2μm，李福平团队则进一步将中位值定位至4.02μm和2.52μm，长宽比为1.59。

此外，团队还将原先只有的三个参数（长度、宽度、长宽比），扩展至四大类（大小、形状、面积、均匀度）共14项具体参数，包括头部周长、椭圆拟合度、周长拟合度、长轴对称度、短轴对称度等。

以长、短轴拟合度为例，研究发现，健康精子的中位值分别在94.3%和92.1%。“长、短轴拟合度就是把精子头部进行上下、左右对折，完全重合就是100%。”

据李福平介绍，精子头部应是椭圆形，但此前如何定义椭圆却没有客观标准，每个人看法都不同。“我们还测量了精子的顶体、空泡等大小，提供了更多细节指标去作为‘正常精子’的参考。”



生殖遗传可能还具有一定的人种差异，而此前《手册》并未给出精子来源人群的具体肤色、地域等分布，而最新的研究结果，则进一步将数值参考范围精准至亚洲黄种人。

据了解，从研究立项至今，李福平团队已经采集了上千万个精子。

“硬件体系和研究方法学已经建立，一系列工作也还将持续开展。”李福平说，“我们还在测量诸多不同种类的异常精子，评估相关的尺寸参数，并将这些数据和患者的临床表现、生育结局相关联。这样精子形态的临床诊断价值才能逐步体现。”


防止男性生殖健康进一步受到破坏

作为四川省人类精子库的负责人，20多年来，李福平长期围绕男性生殖学从事临床与基础研究，探讨环境、生活习惯、疾病等对男性生殖的影响。

李福平告诉“医学界”，导致精子形态异常的病因复杂，由遗传因素、环境因素、生活习惯等共同组成。“高温、烟酒、肥胖以及日益严峻的环境污染等，都被认为是导致精子形态改变的高危因素。”

另一方面，年龄对男性精子的影响也不可忽视。“我们一般认为，女性过了35岁后生育能力会大幅降低，却往往忽略精子和年龄间的关系。”李福平说。有多项研究指出，男性的精子质量在40岁以前差异不大，但40岁以后，精子浓度、活力以及正常形态率便开始显著下降。

精子形态的改变是否会影响后代的健康状况？据李福平介绍，“形态只是一方面，临床中还会结合其他功能指标情况，包括精子DNA碎片率等，以及女方卵子状况、双方是否有疾病家族史等，综合对夫妻双方提供生育指导。”

但无论如何，男性精子质量的逐年下降已是不争的事实。来自西安交通大学生殖医学中心等机构的学者在一项研究中指出，1981年至2018年近40年间，中国健康男性的精子浓度和总数分别下降了36.95%和28.13%。

在2018年的第十三届国际精子学研讨会上，专家们也呼吁，各国政府应将男性生育能力下降纳入重大公共卫生问题，研究持续下降的原因，并立即采取集中应对措施。

事实上，准确、细节地测量精子形态的各类参数，在技术上并不存在绝对难点，之所以长期缺乏细节数据，“是因为学界对男性不育的关注度较低，男性生殖也仅是隶属于生殖医学下的亚学科，缺乏专业化的学科培训体系。”

“过往大部分生殖学的研究都集中在女性生育力和辅助生殖技术，认为男方只要有精子就行了。”李福平表示，但学界发现，尽管辅助生殖技术日益发展，临床妊娠率和出生率已达到一个瓶颈水平，精子在辅助生殖技术中的作用也越来越得到重视，“卵子、精子、胚胎三者缺一不可，没有一个好的精子，自然也会影响生育结局。”

“目前，我们已经在全国率先提出了生殖男科亚学科的理念，组建了独立成科的生殖男科，并制定了完善的科研、临床、培训和质控体系。”李福平说，“我们也希望更多的医疗机构能够重视男性生殖，参与相关的学科建设，为保护男性的生殖健康作出努力。”